Un grupo de investigadores ha realizado una serie de análisis computacionales y experimentales para producir modelos predictivos capaces de determinar la estructura, estabilidad, flexibilidad y biología de los fármacos dirigidos al ARN. El objetivo del estudio es modular la expresión de ciertas proteínas patógenas.
Estas moléculas de unión al ARN también son cadenas de ADN llamadas oligonucleótidos que, aprovechando el modelo de emparejamiento de bases Watson-Crick, reclutan el ARN diana impidiendo así su funcionamiento.
“El proyecto pretende establecer las pautas para desarrollar oligonucleótidos óptimos dirigidos a este paso intermedio en, potencialmente, cualquier proceso de producción de proteínas. Ahora conocemos algunas de las modificaciones específicas que deben experimentar estas moléculas para mejorar su termoestabilidad, especificidad y sensibilidad a la degradación por mecanismos celulares”, explica el Dr. Orozco, del Departamento de Bioquímica y Biomedicina de la Universidad de Barcelona.
“Las herramientas de simulación que hemos desarrollado son un ejemplo de ingeniería de precisión, ya que hemos estudiado sistemáticamente todas las modificaciones posibles en cada posición de las moléculas candidatas para amplificar su función. Este trabajo solo ha sido posible gracias a la tecnología disponible en Nostrum Biodiscovery y a la colaboración clave de socios de primer nivel, como Biogen e Ionis Pharmaceuticals”, afirma el Dr. Vito Genna, antiguo investigador postdoctoral en el IRB Barcelona y actual Director del Departamento de Ácidos Nucleicos de Nostrum Biodiscovery.
Hasta el momento, la investigación de estos oligonucleótidos ha sido totalmente experimental. Actualmente, la empresa biotecnológica continúa desarrollando estos predictores para construir una herramienta de aprendizaje automático (una modalidad de inteligencia artificial) que guíe a los investigadores que trabajan en este tipo de terapias y les permita ahorrar tiempo y dinero.
En la búsqueda de oligonucleótidos terapéuticos eficaces, los investigadores han identificado tres características cruciales de cualquier candidato. En primer lugar, la molécula debe formar híbridos estables cuando se empareja con la molécula de ARN correspondiente, un proceso que requiere tanto termoestabilidad como estabilidad en el tiempo.
En segundo lugar, debe ser resistente a las nucleasas séricas, una propiedad que amplía su disponibilidad en el organismo. Por último, el oligonucleótido debe producir híbridos sensibles a la degradación de la RNasa H, que es el mecanismo celular responsable de eliminar las moléculas de ARN e impedir la formación de proteínas.
